Предсказана первая мишень для терапии рака
В рамках выполнения гранта «Разработка полногеномных молекулярных карт для выявления новых терапевтических мишеней» №14.578.21.0043 по заказу Минобрнауки России лаборатория «НАУКА», как стратегический партнер провела биоинформационный анализ локализации микроРНК вокруг генов супрессоров опухолей.
В настоящее время достоверно установлено, что причиной злокачественной трансформации клеток является накопление разнообразных мутаций, локализованных, в частности, в онкогенах и генах супрессорах. Онкогены кодируют белки, играющие важную роль в процессах позитивной регуляции клеточного деления и дифференцировки; если их экспрессия избыточна или протекает в измененном виде, то это индуцирует неконтролируемую пролиферацию клеток. Гены супрессоры, называвшиеся до недавнего времени антионкогенами, ответственны за синтез белков, осуществляющих негативный контроль клеточного деления или индукцию апоптоза. В противоположность онкогенам, функционально значимые мутации в супрессорных генах носят инактивирующий характер.
С другой стороны микро (микроРНК) играют важную задачу в регуляции генных сетей ингибирования экспрессии мРНК мишеней. Существует растущий интерес к участию миРНК в важных клеточных функциях и биологических процессах, к выявлению взаимосвязи между микроРНК и их мишенями, в том числе и в процессе канцерогенеза. Показано, что каждый тип опухолей человека обладает уникальным набором экспрессируемых микроРНК и опухольспецифические микроРНК присутствуют за пределами новообразования, в различных биологических жидкостях больного, где они беспрецедентно стабильны и могут определяться в следовых концентрациях с помощью ПЦР-технологий.
МикроРНК – это малые не белок-кодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на уровне трансляции мРНК. МикроРНК, обычно состоящие из 16-27 нуклеотидов, входят в семейство малых РНК. МикроРНК расположенные в интронах и межгенном пространстве локализованы на различном расстоянии от известных белок-кодирующих генов и у них есть свой независимый транскрипт. Такое расположение микроРНК в геноме обеспечивает удобный механизм координации экспрессии микроРНК и белков. Между интронной микроРНК и мРНК экзона может сохраняться взаимосвязь при наличии сайтов связывания микроРНК.
На генах микроРНК синтезируются миниатюрные транскрипты, функционирующие, вероятно, как антисенс-регуляторы других РНК. Эти микроРНК различны по последовательности и паттернам экспрессии и широко распространены в эволюционном отношении, что предполагает их участие в большом количестве генетических регуляторных механизмов. Эти 21-нуклеотидные РНК участвуют в большом количестве генетических регуляторных механизмов вирусов, растений, животных и человека. Выявлена ключевая роль микроРНК в нарушении баланса пролиферации, дифференцировки и программированной клеточной смерти при развитии различных заболеваний, в том числе онкологической патологии. На сегодняшний день в базах данных идентифицировано более 35 тысяч микроРНК.
Использование микро-РНК в качестве биомаркера, который способен предсказывать риск развития рака очень перспективное направление. Понимая, что работа генома тесно связана с его организацией, мы в своей работе провели биоинформационный анализ локализации микроРНК вокруг некоторых генов супрессоров опухолей, с целью выявления общих и специфических закономерностей локализации микроРНК.
Объектом исследования служили нуклеотидные последовательности межгенных участков генома человека, расположенные вокруг генов-супрессоров опухолей – APC; BRCA1; BRCA2; CDKN2A; DCC; MEN1; NF1; NF2 PTEN; RB1; TP53; VHL; WT1
Анализ копийности последовательностей ми-РНК вокруг генов супрессоров опухолей показал, что mir-619 является одной из наиболее часто встречающихся последовательностей в межгенном пространстве изученных генов-супрессоров опухолей. Большая часть из 27 копий сосредоточена в межгенных участках вокруг генов NF2, TP53 и VHL. Остальная часть обнаруженных последовательностей mir-619 картировалась в межгенных областях генов ARC, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MEN1, NF1, PTEN и WT1. Таким образом, mir-619 и последовательности, гомологичные ей более, чем на 85%, обнаруживались вокруг всех исследованных генов-супрессоров опухолей. Исследования подолжаются…
